Comprimidos

Os comprimidos são formas farmacêuticas que apresentam o ativo e o excipiente fortemente agregados por um processo denominado compressão, o qual dá forma, dureza e integridade. É uma forma farmacêutica com alta estabilidade físico-química, com facilidade e maior precisão de dosagem, porém, com processo de produção trabalhoso.

Diferentemente das cápsulas que apresentam o ativo e os excipientes necessariamente compartimentalizados por um envoltório, os comprimidos apresentam o ativo e o excipiente fortemente agregados por um processo denominado compressão, o qual dá forma, dureza e integridade ao comprimido.

A apresentação de medicamentos como comprimidos garante uma série de vantagens, entre elas podemos ressaltar a alta estabilidade físico-química, dado que o comprimido apresenta pouquíssima superfície (externa e interna) em contato com o ar, reduzida umidade, reduzido volume, facilidade de dosagem (dado que alguns destes podem ser fracionados), precisão da dosagem e versatilidade no desenvolvimento de diferentes sistemas liberação.

Por outro lado, na perspectiva de produção e pré-formulação, o desenvolvimento de comprimidos apresenta uma série de desafios. A mistura final de ativos e excipientes devem ser capazes de formar uma estrutura íntegra e uniforme após o processo de compressão, o que denominamos de compressibilidade. Para melhorar a compressibilidade da formulação, a escolha de excipientes como aglutinantes permitem que a mistura ganhe integridade após a compressão e ainda lubrificantes são empregados para impedir que a preparação se acumule ou se prenda às peças móveis dos equipamentos de compressão (como será apresentado mais adiante). Abaixo estão listados os principais adjuvantes empregados na indústria farmacêutica no preparo de comprimidos e suas funções. 

Quadro 1. Principais adjuvantes empregados na indústria farmacêutica no preparo de comprimidos e suas funções.

Mesmo com a escolha certa dos excipientes, a escolha do cristal dos ativos se mostra de fundamental importância para a veiculação do fármaco como comprimido. Para uma mesma substância podemos ter diferentes processos de cristalização que levam a formação de diferentes cristais, denominados de polimorfos cristalinos. 

Diferentes polimorfos significa dizer que as moléculas estão geometricamente distribuídas de formas distintas de um polimorfo para outro. A disposição das moléculas umas às outras implica em maiores ou menores forças de interações intermoleculares e, por vezes, intramoleculares que juntas determinam características físicas, como velocidade de dissolução, friabilidade, compressibilidade, higroscopicidade, fluidez e entre outras séries de variáveis que implicam diretamente no processo produtivo e na eficácia terapêutica (principalmente relacionada a velocidade de desintegração e dissolução do ativo).

Diferentes polimorfos podem ser selecionados durante o processo de cristalização conforme a predefinição do solvente, concentração do soluto, temperatura e outras variáveis envolvidas. De modo geral, a indústria farmacêutica seleciona rigorosamente as matérias primas se focando nos polimorfos cristalinos, na granulometria, validade, fornecedores de confiança, pureza e teor de umidade dos ativos e adjuvantes.

Figura 1. Cela unitária da nimesulida determinada por cristalografia (Duport et al., 1993). Observa-se que fenil fora do plano também favorece interações “pi-stacking” e que grupos nitro ficam voltados para fora da cela, implicando diretamente na dissolução do fármaco no trato gastrointestinal. Dupont, L. Nimesulide. Acta Cryst. C51, 507-509, 1995.

Legenda dos átomos: Nitrogênio (Azul); Oxigênio (Vermelho); Enxofre (Laranja); Carbono (Cinza); Hidrogênio (Branco).

Comprimidos revestidos

Os comprimidos obtidos podem ainda passar por um processo denominado revestimento, no qual estes recebem uma camada de excipientes com finalidades diversas, entre elas de mascarar cores ou sabores desagradáveis, proteger o comprimido do ambiente tanto interno do blister quanto do trato oral ou do pH estomacal, promovendo sistemas de liberação ou ainda por mero apelo visual e de mercado. 

Os processos de revestimento tem impactos consideráveis no custo do produto final, logo somente são empregados quando houverem justificativas farmacocinéticas, de adesão ao tratamento (palatabilidade) ou quando isto implica em maior tempo de prateleira ou sucesso de venda.

Figura 2. Você reconhece este comprimido? O revestimento auxilia na caracterização de um medicamento e seu fácil reconhecimento.

Como comprimidos revestidos, podemos citar as drágeas e os peliculados, comentados abaixo.

Drágeas:

As drágeas são os comprimidos que passaram pelo processo de drageamento, que consiste no revestimento de múltiplas camadas de açúcares na forma de xarope (com a adição ou não de corantes) protegendo o fármaco contra o meio e mascarando eficientemente sabores e cores desagradáveis.

Geralmente o xarope é adicionado por meio de um spray e seco com ar quente enquanto os comprimidos permanecem em intensa movimentação (dada as características hidrofílicas do açúcar, a camada ainda em secagem pode se tornar pegajosa, causando o aglomeramento de comprimidos e perda da superfície uniforme). O vídeo abaixo apresenta o funcionamento de uma drageadeira com o sistema de bacia convencional.

Vídeo exemplificando o funcionamento de Drageira N-10.

O processo de drageamento (pelos motivos já descritos) é extremamente demorado, de difícil validação havendo variações de peso e tamanho entre os comprimidos e depende de muita experiência do operador da drageadeira. 

Outra desvantagem do drageamento é o aumento em cerca de 50% do volume e peso do comprimido dado que o revestimento de açúcar forma uma camada espessa (que pode dificultar a dissolução do comprimido). Portanto, o drageamento é considerado um processo tecnologicamente ultrapassado, contudo ainda é realizado.

Um dos principais motivos que fizeram perdurar esse tipo de revestimento foi justamente o apelo de mercado: marcas famosas, como a Neosaldina®, ganharam sua identidade na apresentação como drágeas de cor e forma características com superfície brilhante. A troca por outro revestimento poderia comprometer diretamente nas vendas, logo a “tradição” é mantida.

Figura 1. Representação de uma drágea. É possível notar o revestimento marrom que engloba o conteúdo branco do fármaco. Imagem de um comprimido de Neosaldina® aberto.

Figura 2. Identidade visual das drágeas de Neosaldina®.

Peliculados:

Os peliculados são comprimidos revestidos com uma película de polímeros, dentre estes são comumente usados o HPMC (Hidroxipropilmetilcelulose), polímeros do ácido acrílico, álcool polivinílico, acetoftalato de celulose e outros. Diferentemente das drágeas, o revestimento forma uma camada fina, uniforme, com alta reprodutibilidade e sem afetar muito o peso e volume final dos comprimidos. O processo é atualmente todo automatizado e envolve a aspersão do polímero dissolvido geralmente em água. O vídeo abaixo apresenta o processo de revestimento de comprimidos por equipamentos modernos. 

Os polímeros são escolhidos conforme suas propriedades de liberação, à exemplo o acetoftalato de celulose é utilizado como um revestimento gastro-resistente, protegendo o fármaco da hidrólise ácida.

Vídeo exemplificando o processo de revestimento de comprimidos peliculados.

Efervescentes

Os comprimidos efervescentes são constituídos de um ácido e uma base que reagem gerando gás e um sal quando em contato com água, ocorrendo com essa reação a rápida desintegração e dissolução dos componentes do comprimido. Dessa forma uma quantidade precisamente correspondente a uma dose única do medicamento é preparado apenas na hora da administração por meio de uma reação instantânea que garante a rápida desagregação e dissolução do comprimido no veículo (água).

Comprimidos e cápsulas comuns apresentam três importantes limitações: requerem do paciente boa capacidade de deglutição, requerem que a dose não ultrapasse cerca de 1000 mg e a absorção depende de processos de desintegração e dissolução por vezes demorados. A apresentação farmacêutica de medicamentos como soluções resolve os mencionados problemas, porém, apresenta como limitante a estabilidade dos ativos na solução, propensidade a contaminações microbiológicas, solubilidade dos ativos, reduzido tempo de prateleira, baixa praticidade de uso (sendo mais fácil transportar um blister de comprimidos do que um frasco de vidro) e ainda variação de dose (variações inerentes ao uso incorreto do copo de medida).

Já os comprimidos efervescentes por sua vez garantem uma dose exata de fácil ingestão, rápido efeito e praticidade de uso, unindo características de comprimidos, cápsulas e soluções.

Animação ilustrando o processo de desprendimento de gás de um comprimido efervescente. Disponível em <http://i.imgur.com/HzmSGGY.gif>.

Os comprimidos efervescentes são constituídos de um componente ácido orgânico, sendo geralmente o ácido cítrico (o mais usado) ou ácido ascórbico, ácido tartárico ou ainda o ácido adípico (menos usado), e um componente básico fonte de dióxido de carbono, compreendendo os carbonatos (de cálcio ou de potássio) ou os bicarbonatos (de sódio ou de potássio). Em comprimidos efervescentes de vitamina C o ácido ascórbico atua tanto como componente ácido quanto ativo, e com esta reação se transforma em ascorbato (forma mais solúvel, o sal, da vitamina C).

R-COO- H+(aq) + HCO3- M+(aq) ➞ R-COO- M+(aq) + CO2(g) + H2O(l)

Aglutinantes são evitados nos efervescentes por reduzir a velocidade de desagregação. Diferentemente dos demais comprimidos, corantes, flavorizantes e edulcorantes são adicionados para melhorar a palatabilidade e aparência da solução.

Dada a elevada reatividade com a água, o teor de umidade do ar das salas em que se encontram os equipamentos para a fabricação dos efervescentes é rigorosamente controlado, e os materiais passam por um processo de secagem preventiva antes do uso. Pelo mesmo motivo se opta pela compressão direta (veja o tópico sobre produção de comprimidos). Os componentes ácidos e básicos podem ainda serem comprimidos em camadas separadas, dando origem aos sistemas de camadas duplas e triplas. São ainda acondicionados em tubos plásticos contendo uma tampa hermética contendo um agente exsicante (dessecante) como a sílica gel, que em hipótese alguma deve ser consumida. Por estes motivos, os comprimidos efervescentes podem apresentar um custo mais elevado.

Vídeo exemplificando o desprendimento de gás de um comprimido efervescente.

Vantagens dos efervescentes

• Rápida absorção no trato gastro-intestinal (acredita-se que o CO2 possa facilitar a passagem pela mucosa); 
• Fácil administração;
• Proteção de fármacos sensíveis ao pH estomacal (dada a capacidade de tamponamento de alguns efervescentes, o que também acelera o esvaziamento gástrico);
• Administração de dosagens maiores.

Desvantagens dos efervescentes

• Instabilidade dada a alta reatividade com a água;
• Presença significativa de sais, como sódio e potássio, na formulação (cuidado e atenção com pacientes hipertensos e/ou cardiopatas);
• Custo de fabricação mais elevado;
• Maior volume dos comprimidos.

Produção de Comprimidos

A fabricação de comprimidos depende de processos inteiramente automatizados existindo, portanto, apenas na indústria. Há diversas alternativas na preparação de comprimidos, porém, de modo geral seguem sempre o mesmo fluxo de trabalho. Além disso, é necessário garantir a liberação do princípio ativo para a solução entero-gástrica através de perfis de Desintegração versus Dissolução.

Fluxo de trabalho para produção de comprimidos

1. A tamisação dos ingredientes ("peneiração");
2. Pesagem;
3. Mistura dos componentes (com masseira, misturador planetário, misturador em V, misturador cúbico, entre outros);
4. Granulação: Envolve uma leve agregação da mistura de pós deixando-os como grânulos auxiliando no processo de compressão(ver Vídeo ilustrativo do processo de granulação), podendo ser:

• Granulação seca, via seca ou dupla compressão, que envolve:
• Pré-compressão (promove a compactação dos pós para agregação, operação esta que pode ser realizada por uma variedade de equipamentos distintos);
• Calibração (etapa que garante a obtenção de grânulos uniformes, o que é feito via oscilação. Geralmente se adiciona o lubrificante nesta etapa);
• Granulação úmida (promove formação de grânulos via umidificação das partículas em equipamentos especiais), que envolve:
• Preparo da solução aglutinante (geralmente um aglutinante dissolvido em água, álcool, PVP ou outros solventes);
• Umectação (realizado em uma massadeira por meio da distribuição homogênea da solução umectante sobre a mistura de pós);
• Granulação oscilante (etapa que envolve a passagem da massa em um tamis);
• Secagem (realizado em estufas de circulação forçada de ar, leitos fluidizados, com redução da umidade até 2 ou 3%);
• Calibração: idem granulação a seco.

5. Compressão: Processo que pode ser realizado por meio de equipamentos diversos, mas em geral todos são constituídos de um punção e uma matriz, responsáveis por dar forma ao comprimido (ver Vídeo ilustrativo do processo de compressão).

Vídeo ilustrativo do processo de granulação.

Vídeo ilustrativo sobre o processo de compressão.

Obs.: Há ainda um processo alternativo denominado compressão direta, nesta a mistura homogênea dos pós previamente tamisados e pesados passa direto para a compressão, não requerendo portanto as diversas etapas envolvidas no processo de granulação. Esta alternativa contudo envolve o uso de adjuvantes mais onerosos, e portanto a escolha desta metodologia depende do balanço entre os custos e limitações do processo de granulação se comparado aos custos dos adjuvantes para a compressão direta, ou ainda questões relacionadas à estabilidade dos ativos em cada um dos processos.

Vídeo exemplificando como se faz comprimido.

Na etapa de compressão, ainda pode ocorrer uma série de problemas

• “Capping” (quando a porção superior do comprimido se desprende, como uma tampa);
• Laminação (quando o comprimido se desfaz em lâminas ou multicamadas);
• “Sticking” (quando ocorre a adesão do material do comprimido no punção, problema que pode estar relacionado com uma quantidade incorreta de lubrificante adicionado a mistura) e entre outros como o
• Esfarelamento (o “fracasso total” do processo).

Desintegração versus Dissolução

A apresentação de medicamentos como comprimidos levou ao surgimento de mais um desafio: Após tantos processos de agregação e compactação, como garantir a liberação do princípio ativo para a solução entero-gástrica?

De fato a absorção de fármacos na mucosa depende que estes estejam em solução para serem capazes de cruzar as membrana celulares e atingirem a corrente sanguínea. O processo de dissolução (passagem das moléculas do estado não solúvel para o estado solúvel) é conditio sine qua non para a absorção, ou seja, a dissolução é essencial para a absorção.

Contudo, a dissolução depende do contato do solvente (água do sulco gástrico ou entérico) com o sólido, que nos comprimidos apenas ocorreria em superfície reduzida. Para a solução deste problema, na fabricação dos comprimidos são empregados os desintegrantes, que são componentes que facilitam a desintegração do comprimido. Os desintegrantes absorvem água do meio na mesma medida em que comprometem na agregação das partículas, e dado sua distribuição homogênea no comprimido, o resultado é a pulverização em meio aquoso aumentando a superfície das partículas em contato com o solvente. A dissolução ocorre em seguida, e depende da solubilidade do ativo em meio aquoso e no respectivo pH do ambiente em que se encontra. 

A exemplo, a nimesulida apresenta LogP 2,6 (SANGSTER, 1993), sendo portanto pouco hidrossolúvel, contudo a incrível farmacotécnica do comprimido permite que a desintegração ocorra in vitro (pH 6,8) em até 60 segundos (KRAEMER et al., 2012) e a dissolução de 75% do fármaco em até 5 minutos (SANTOS et al., 2015), e absorção com picos de concentrações plasmáticas em até uma hora e meia (MACPHERSON et al., 2013).

Referências

Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos – Prof. Dr. Humberto G. Ferraz FCF/USP.

RAMOS, G.; MORAIS, D.C.Marini. Revisão de literatura sobre excipientes em farmácia de manipulação. FOCO - Ano 4 - Nº 5 - Julho/Dezembro 2013.

Dupont, L. Nimesulide. Acta Cryst. C51, 507-509, 1995.

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Sangster, J. Octanol-water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry. J. Wiley & Sons, Chichester, 2, 1997.

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